脫氧氟化試劑的連續(xù)流合成實驗探索

更新時間：2024-09-13 點擊次數(shù)：2248

　　四氟化硫是二乙胺基三氟化硫（DAST）的前驅(qū)體，其自身也是一種高效的脫氧氟化試劑，可以將醇、醛、酮和羧酸分別轉(zhuǎn)化為-F、-CHF2、-CF2-、和-CF3或-COF。由于四氟化硫的低沸點、高毒性等理化性質(zhì)，在釜式工藝中經(jīng)常需要過量使用。

連續(xù)流DAST氟化與SF4氟化

　　奧地利格拉茨大學化學研究所、連續(xù)流合成與加工中心（CCFLOW）研究中心制藥工程股份有限公司（RCPE）Kappe教授團隊和Lonza先進化學技術(shù)團隊的科學家，介紹了一種連續(xù)化精確調(diào)控四氟化硫的脫氧氟化方案，該方案提高了反應(yīng)收率和立體選擇性、降低了爆炸風險和生產(chǎn)成本。

　　SF4連續(xù)氟化反應(yīng)系統(tǒng)

　　在SF4連續(xù)氟化反應(yīng)裝置中，SF4和N2兩路氣體物料通過氣體鋼瓶連接質(zhì)量流量計精確控制，底物、堿和溶劑等液體物料通過注射泵進料，物料在T形接頭中混合并在加熱的管道中反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)過在線核磁的流動樣品池進行實時核磁監(jiān)測。

用于醇、醛和羧酸脫氧氟化的連續(xù)流動裝置

　　與間歇式高壓反應(yīng)釜相比，該裝置的特點是：

　　1、氣液兩相物料在通過裝有疏水膜的分離器在線分離；

　　2、液相物料取樣時通過*水溶液淬滅；

　　3、氣相物料通過裝有*水溶液的洗氣瓶吸收；

　　4、反應(yīng)體系封閉，可以防止SF4潮解引起的腐蝕問題。

　　SF4應(yīng)用于連續(xù)脫氧氟化反應(yīng)

　　1、苯乙醇為底物：首先以苯乙醇為底物對脫氧氟化過程進行了研究，測試了不同的溶劑、原料濃度、反應(yīng)溫度、SF4和堿的當量、反應(yīng)停留時間對反應(yīng)的影響。

苯乙醇脫氧氟化反應(yīng)的連續(xù)流工藝優(yōu)化

　　在50℃、4.6分鐘反應(yīng)停留時間、1當量SF4條件下，產(chǎn)物的分離收率可達83%。

　　2、不同的醇羥基底物：在優(yōu)選工藝條件下，作者對不同的醇羥基底物進行了脫氧氟化反應(yīng)的研究。

不同的醇羥基底物脫氧氟化反應(yīng)的研究

　　上圖中產(chǎn)物（2i~2l）的高分離收率表明該氟化工藝對Cbz、Bz、Boc等保護基有很好的化學兼容性。以L-1r（L-乳酸甲酯）為反應(yīng)底物，經(jīng)氟化之后可以得到高純度的產(chǎn)物D-2r，分離收率81%，ee值99%，表明了該脫氧氟化工藝是構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的SN2過程。

　　3、不同的醛為底物：以不同的醛為底物進行脫氧氟化之后得到二氟代產(chǎn)物，帶有給電子基團的芳醛底物（4-甲氧基苯甲醛）可以得到定量收率的產(chǎn)物。

不同的醛底物脫氧氟化反應(yīng)的研究

　　4、不同的羧酸為底物：以不同的羧酸為底物進行脫氧氟化之后得到酰氟產(chǎn)物，帶有給電子基團的羧酸底物均可以得到很高收率的產(chǎn)物。

不同的羧酸底物脫氧氟化反應(yīng)的研究

　　桌上核磁對氟化反應(yīng)進行在線監(jiān)測

　　桌上型核磁被用于該脫氧氟化工藝的在線監(jiān)測，帶有壓力的反應(yīng)混合物經(jīng)過核磁內(nèi)部的PFA流動樣品池進行核磁分析。

在線桌上型核磁反應(yīng)監(jiān)測

　　1、為氟化試劑SF4和內(nèi)標物三氟甲苯在溶劑中的氟譜以及底物3a（苯丙醛）經(jīng)脫氧氟化所得反應(yīng)液的氟譜對比圖；

　　2、為不通反應(yīng)條件下核磁在線監(jiān)測與氣相色譜離線檢測的對比圖；

　　3、對應(yīng)圖b中不同的反應(yīng)條件。

　　有機氟化合物在有機化學，特別是藥物合成中至關(guān)重要。藥物化學家經(jīng)常會將碳氟鍵引入藥物分子以調(diào)節(jié)其代謝穩(wěn)定性和藥理作用。至2023年，F(xiàn)DA批準的23個小分子藥物中有8個是氟化物。

　　通過連續(xù)合成應(yīng)用四氟化硫的優(yōu)點非常顯著：（1）加壓條件下提高氣體溶解度并優(yōu)化四氟化硫利用率；（2）通過條件強化提高了反應(yīng)的時空收率；（3）在線淬滅未反應(yīng)的活性氣體使工藝本質(zhì)更安全。