研究背景

圖2. 9-芳基芴-9-醇的間歇合成與連續(xù)流合成的比較

表1. 連續(xù)流和分批方法生產(chǎn)1公斤3a的各種綠色指標

為了驗證該工藝的穩(wěn)健性和通用性，作者在各種底物上進行了測試（圖5）。

• 芴酮和2,7-二溴芴酮與苯基溴化鎂反應，分別生成產(chǎn)物3b(>99%)和3c(>99%)。

•  為了進一步證明該過程的普遍性，研究者用二苯甲酮取代了芴酮衍生物，這是一種反應性較低、空間位阻較大的非共軛體系。當停留時間延長到3分鐘時，3d的產(chǎn)率達到90%。

• 此外，作者還測試了不同基團（甲基、乙基、甲氧基和辛基氧基）的格氏試劑與2a的反應，形成3e(>99%)、3f(>99%)、3g(>99%)和3h(84%）。

這些結果表明，各種底物和具有不同電子結構和空間位阻的格氏試劑在格氏反應中獲得了較高的產(chǎn)率。因此，與間歇反應器相比，連續(xù)流合成的應用成功地提高了工藝的穩(wěn)健性和通用性。

圖6. SBF在連續(xù)流中的端到端合成路線

研究者通過連續(xù)流動技術將格氏反應和付克反應串聯(lián)起來，成功實現(xiàn)了SBF的端到端合成。

值得一提的是，當格氏試劑2i的濃度為0.15M時，溶液全部溶解，產(chǎn)物3i以細顆粒(＜200um)的形式直接沉淀在微通道中，并流入收集瓶，產(chǎn)率為92%。然后，將3i與乙酸和鹽酸在0.1M溶液中混合，并在室溫下以60mL min⁻¹的流速泵入微通道，停留時間48s，使SBF的產(chǎn)率提高到>99%。使用連續(xù)流動系統(tǒng)估算目標產(chǎn)品SBF的生產(chǎn)率，并確定理論生產(chǎn)率為123 g· h⁻¹。

• 本研究報道了在室溫下使用微通道連續(xù)流工藝強化方法成功制備公斤級9-芳基-芴-9-醇，產(chǎn)率>99%。

• 連續(xù)流動工藝不僅在室溫下將9-芳基芴-9-醇的產(chǎn)率從45%提高到>99%，而且還將停留時間從15小時顯著縮短到36秒，同時實現(xiàn)了9-芳基-芴-9醇357 g·h⁻¹的高產(chǎn)率。

• 開發(fā)的連續(xù)流工藝實現(xiàn)了1.9747 kg·kg⁻¹的環(huán)境影響因子（E因子），在綠色、環(huán)保和成本效益高的條件下表現(xiàn)出強大的穩(wěn)健性和無放大效應。

• 通過使用串聯(lián)格氏反應和付克反應在室溫下連續(xù)合成SBF，在連續(xù)流動中實現(xiàn)了123 g·h⁻¹的產(chǎn)率。

• 這一創(chuàng)新為SBF衍生物提供了一條高效的綠色連續(xù)工業(yè)化生產(chǎn)路線，對二芳基芴衍生物的商業(yè)應用具有重要意義。

致謝：

該研究工作得到了國家自然科學基金項目 (22071112, 22275098 and 62288102)、南京郵電大學有機電子與信息顯示國家重點實驗室項目(GDX2022010005和GZR2022010011)資助，以及康寧反應器技術中心（中國）伍辛軍博士、苗興亮工程師等人的售后支持。