近年來(lái)，連續(xù)流化學(xué)在精細(xì)化學(xué)品領(lǐng)域越來(lái)越受到重視。有一些綜述性的文章或者教科書(shū)也分章節(jié)對(duì)連續(xù)流化學(xué)的應(yīng)用作專(zhuān)門(mén)討論。
從綠色化學(xué)的角度看，連續(xù)流化學(xué)與傳統(tǒng)釜式工藝比較有幾個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì)：
1.可以有效的控制反應(yīng)條件；
2.可以快速進(jìn)行工藝條件的篩選；
3.易于實(shí)現(xiàn)化合物從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模放大到工業(yè)化生產(chǎn)。
在氧族化合物研究領(lǐng)域，尤其是有機(jī)硫和有機(jī)硒化合物方面，研究人員越來(lái)越喜歡使用連續(xù)流技術(shù)。
意大利Perugia大學(xué)藥物科學(xué)系，催化、合成與有機(jī)綠色化學(xué)研究團(tuán)隊(duì)，最近對(duì)這一領(lǐng)域過(guò)去幾年的研究進(jìn)行了綜述，主要列舉了過(guò)去幾年發(fā)表的關(guān)于連續(xù)流應(yīng)用于硫和硒的化合物參與有機(jī)反應(yīng)的案例。
含硫化合物連續(xù)流工藝研究：
該綜述在含硫化合物方面做了比較重點(diǎn)的介紹，有含硫雜環(huán)化合物的制備，磺酸鹽和亞磺酸鹽的制備，硫脲的制備以及其他含硫化合物參與的反應(yīng)等。
在這些應(yīng)用實(shí)例中有單獨(dú)應(yīng)用連續(xù)流技術(shù)的案例，還有連續(xù)流技術(shù)與光化學(xué)結(jié)合的案例，以及連續(xù)流技術(shù)與電化學(xué)相結(jié)合的案例。部分案例作者還對(duì)連續(xù)流化學(xué)工藝和傳統(tǒng)工藝進(jìn)行了對(duì)比，連續(xù)流化學(xué)工藝在產(chǎn)品通量、反應(yīng)時(shí)間或者物料用量方面表現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢(shì)。
一、連續(xù)流技術(shù)與光化學(xué)結(jié)合
Aleman等報(bào)道了連續(xù)光化學(xué)合成來(lái)制備異噻唑。
作者用α-亞胺氧基酸作為起始原料，在10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸鹽作為光催化劑，和可見(jiàn)光照射下，失去二氧化碳和丙酮，然后環(huán)化合成異噻唑2。作者使用了一個(gè)18mLPFA管式反應(yīng)器，在40W的藍(lán)光二極管照射下制備了一系列化合物，產(chǎn)品收率適中，但產(chǎn)量是常規(guī)條件下的140倍。
ZhangMuliang等人報(bào)道了對(duì)甲氧基苯甲醛連續(xù)合成氟甲氧基硫酯25。
在伊紅Y催化和藍(lán)色LED照射下，對(duì)甲氧基苯甲醛會(huì)生成的?；杂苫?，然后與硫代磺酸鹽24反應(yīng)生成氟甲基硫酯，通過(guò)連續(xù)合成的方式可以達(dá)到每天15g的產(chǎn)率。
二、固定床連續(xù)流反應(yīng)器
文章報(bào)道了兩篇利用含磺酸基的固定床連續(xù)流反應(yīng)器的文獻(xiàn)，分別相對(duì)于釜式反應(yīng)做了比較，結(jié)果表明在所有案例中，通量，反應(yīng)時(shí)間和收率等方面連續(xù)流工藝都要優(yōu)于釜式工藝。
Singh和Pabbaraja利用磺化氧化石墨烯（SGO）作為多相催化劑催化不同取代基的苯甲醛和1-甲基-4-氨基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺57縮合和環(huán)化，得到吡唑嘧啶酮衍生物。
此外，作者開(kāi)發(fā)了一個(gè)多步驟的過(guò)程制備生物活性的吡唑嘧啶酮，如西地那非及其類(lèi)似物，在比較短的停留時(shí)間條件下得到了較高的產(chǎn)率如圖2。西地那非的多步連續(xù)合成總反應(yīng)時(shí)間32.35min，總收率65%。
三、連續(xù)流技術(shù)在含硫藥物合成中的應(yīng)用
文章還報(bào)道了近幾年連續(xù)流技術(shù)在含硫藥物合成中的應(yīng)用，主要有抗瘧藥物2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑合成，治療酒精成癮的二硫化四乙基秋蘭姆，環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑塞來(lái)昔布和治療泌尿系統(tǒng)結(jié)石和良性前列腺增生的藥物(R)-坦索羅辛等。
Kim等人報(bào)道了抗瘧藥物2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑的連續(xù)合成。其主要過(guò)程為2-巰基苯并[d]惡唑59的溶液與n-BuLi通過(guò)一個(gè)Y型混合器后在第一個(gè)毛細(xì)管反應(yīng)器中反應(yīng)脫去侄子形成鋰鹽，在第二個(gè)反應(yīng)器中鋰鹽與二苯基溴甲烷發(fā)生親核取代，在非常短的反應(yīng)時(shí)間后，得到2-（二本甲硫基）苯并[d]惡唑的產(chǎn)率為75%。
Kobayashi等報(bào)道了利用連續(xù)流方法制備（R）-坦索羅辛，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了兩種用于合成的多相催化劑。通過(guò)四次催化轉(zhuǎn)化，且不需要分離或純化任何中間體或副產(chǎn)物得到（R）-坦索羅辛總收率為60 %，ee值64 %（重結(jié)晶后ee值為99 %）。
與傳統(tǒng)釜式工藝相比較，連續(xù)流化學(xué)工藝可以有效縮短反應(yīng)時(shí)間，避免副反應(yīng)發(fā)生，提高反應(yīng)收率。
總結(jié)：連續(xù)流化學(xué)技術(shù)在有機(jī)硫化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用是一個(gè)非常有價(jià)值的研究方向。在有機(jī)硒化學(xué)方面，由于目前報(bào)告的例子數(shù)量較少，還有進(jìn)一步研究的空間。
連續(xù)流化學(xué)技術(shù)與其他方法如光化學(xué)和電化學(xué)等可以很好的配合應(yīng)用已有很多文獻(xiàn)報(bào)道，在氧族有機(jī)化合物方面也同樣適用，也是連續(xù)化學(xué)在氧族有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的重點(diǎn)研究方向之一。
關(guān)注公眾號(hào)
