硝化案例 | 安全、高效合成2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶

更新時間：2022-11-03 點擊次數(shù)：2127

研究背景

阿帕魯胺是一種抗癌靶向藥。2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶為合成阿帕魯胺的中間體，常見的制備方法是由2-羥基-3-三氟甲基吡啶經(jīng)硝化反應(yīng)制備。

圖1. 2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶

2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)為快速、強(qiáng)放熱反應(yīng)，在傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器中存在反應(yīng)放熱迅速，無法及時釋放、反應(yīng)溫度無法精確控制。

傳統(tǒng)釜式生產(chǎn)方法中，2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)具有一定的危險性，存在安全生產(chǎn)隱患。而在微通道反應(yīng)器中，在線反應(yīng)液少，反應(yīng)器換熱面大，降低了反應(yīng)的風(fēng)險，且可以無縫放大。

康寧G1反應(yīng)器具有廣泛的抗化學(xué)腐蝕性能、優(yōu)異的耐壓性能、優(yōu)異的傳質(zhì)和換熱性能，其總換熱效率和流體混合的傳質(zhì)性能均比傳統(tǒng)的攪拌效果更好。

康寧G1實驗室工藝開發(fā)平臺

本文中，作者采用康寧G1反應(yīng)器，考察了2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)的影響因素，得到了一組相對優(yōu)化的反應(yīng)條件。

2-羥基-3-三氟甲基-5-硝基吡啶制備的連續(xù)流工藝

圖2：微通道反應(yīng)示意圖

研究過程

一. 反應(yīng)條件優(yōu)化

實驗考察了原料配比、反應(yīng)溫度、停留時間、后處理條件等因素對反應(yīng)的影響。

1. 硝酸/原料摩爾比對反應(yīng)的影響

根據(jù)初步探索實驗，固定反應(yīng)條件混合酸強(qiáng)91.15%，停留時間47.6 s，反應(yīng)溫度90 ℃，改變硝酸用量考察了硝酸與原料摩爾比對硝化反應(yīng)的影響。

表1.n(硝酸)∶n(原料)對反應(yīng)的影響

由表1可以看出：

因此，最佳n(硝酸)∶n(原料)為2.1∶1.0。

2. 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

硝化反應(yīng)為強(qiáng)放熱快速反應(yīng)過程，常規(guī)反應(yīng)器中，提高溫度會引起多硝化、氧化等多種副反應(yīng)發(fā)生。微通道反應(yīng)器具備較大傳熱系數(shù)，能夠有效提高傳質(zhì)、傳熱，從而避免過熱現(xiàn)象。

實驗中，固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0、混合酸強(qiáng)91.15%、停留時間47.6 s反應(yīng)條件，考察反應(yīng)溫度對產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率的影響。

表2 不同反應(yīng)溫度下產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率

由表2可以看出：

因此，最佳反應(yīng)溫度為90 ℃。

3.停留時間對產(chǎn)物收率的影響

實驗固定n(硝酸)∶n(原料)=2.10∶1.0，混合酸強(qiáng)91.15%，反應(yīng)溫度90 ℃，考察停留時間對產(chǎn)物收率的影響。

表3.停留時間對反應(yīng)的影響

由表3可以看出，

因此，確定最佳停留時間為40.0 s。

4. 不同后處理條件對反應(yīng)的影響

在反應(yīng)溫度90 ℃、n(硝酸)∶ n(原料)=2.10∶1.0、停留時間40.0 s、混合酸強(qiáng)91.15%時，做平行實驗。采用不同的中和劑對反應(yīng)液進(jìn)行后處理，考察后處理方式對2-羥基-3-三氟甲基吡啶硝化反應(yīng)的影響。

表4不同中和劑對產(chǎn)物收率的影響

由表4可知：

該反應(yīng)條件下實驗可以重復(fù)進(jìn)行，具有穩(wěn)定性和重復(fù)性。
當(dāng)中和劑為25%氨水時，收率及產(chǎn)品純度都較佳，且較25%氫氧化鈉后處理，收率高約3%，節(jié)約了生產(chǎn)成本、降低了能耗。
這是由于銨鹽在水中的溶解度較鈉鹽高，因此在銨鹽溶液中產(chǎn)物析出率較高，故而產(chǎn)品收率較佳。

考慮生產(chǎn)成本和能耗等因素，選擇中和劑為25%氨水較佳。

總結(jié)

參考文獻(xiàn)：《精細(xì)石油化工》 2022，39(05)

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